Google DeepMind ha mappato gli effetti previsti di circa 9 miliardi di possibili mutazioni a singola lettera del genoma umano, trasformando una parte della complessità genetica in un database interrogabile. Il progetto si chiama AlphaGenome Atlas e rappresenta uno dei tentativi più ambiziosi di applicare l’intelligenza artificiale all’interpretazione del DNA. Non significa che Google possieda il DNA di ogni essere umano, né che abbia sequenziato nove miliardi di genomi. Il sistema ha invece calcolato, attraverso un modello di AI, che cosa potrebbe accadere quando una singola base del genoma viene sostituita con un’altra. La distinzione è fondamentale, perché nel campo della genomica una previsione computazionale non è una diagnosi clinica, ma può diventare uno strumento potentissimo per decidere dove cercare.
Il genoma umano contiene circa tre miliardi di basi, le lettere del codice genetico che costituiscono il nostro DNA. Una variazione può essere completamente innocua, mentre un’altra può contribuire allo sviluppo di una malattia. Il problema è che molte varianti, soprattutto quelle localizzate nelle regioni non codificanti, sono estremamente difficili da interpretare. La parte non codificante rappresenta circa il 98% del genoma e per molto tempo è stata trattata, anche culturalmente, come una specie di periferia biologica. Oggi sappiamo che contiene una quantità enorme di informazioni regolatorie, capaci di influenzare quando, dove e quanto vengono attivati i geni. AlphaGenome prova a leggere proprio questa grammatica nascosta.
Il salto rispetto ai tradizionali strumenti di analisi non consiste soltanto nella potenza del modello, ma nella decisione di precomputare una quantità gigantesca di risultati. L’AlphaGenome Atlas raccoglie le predizioni generate per miliardi di varianti e permette ai ricercatori di interrogare direttamente il sistema. Una volta sostenuto il costo computazionale iniziale, l’analisi di una variante diventa sostanzialmente una consultazione. È la stessa trasformazione che ha interessato molti altri settori dell’informatica: il calcolo smette progressivamente di essere un’attività che ogni utente deve eseguire e diventa un’infrastruttura condivisa. La genomica sta entrando nella stessa fase, solo con qualche miliardo di lettere in più rispetto a un normale database aziendale.
Il sistema assegna alle varianti punteggi destinati a stimare il loro possibile impatto biologico. Questi punteggi non dicono che una mutazione provocherà certamente una determinata patologia. Indicano piuttosto quali varianti meritano maggiore attenzione perché potrebbero alterare processi come l’espressione genica o lo splicing dell’RNA. È una differenza enorme. L’intelligenza artificiale può ridurre drasticamente lo spazio delle ipotesi, ma non può trasformare una previsione statistica in una prova biologica semplicemente perché il modello ha prodotto un numero con molte cifre decimali.
La validità pratica dell’approccio è già emersa da alcuni esperimenti. Un gruppo del Broad Institute ha utilizzato l’AlphaGenome Atlas nell’analisi di una malattia rara, contribuendo a restringere il campo delle varianti candidate e individuando una variante non codificante associata a un grave caso di epilessia. Il valore dell’AI, in situazioni simili, non è quello cinematografico della macchina che guarda il DNA e annuncia la diagnosi. È molto più prosaico e, proprio per questo, molto più utile: eliminare rapidamente migliaia di possibilità affinché i ricercatori possano concentrare gli esperimenti sulle poche ipotesi che sembrano biologicamente più interessanti.
Un altro esperimento ha portato l’approccio su una scala completamente diversa. Analizzando dati genetici relativi a oltre 54.000 persone della UK Biobank, un ricercatore ha utilizzato le predizioni di AlphaGenome per cercare associazioni fra varianti non codificanti e caratteristiche biologiche. L’analisi ha individuato 19 regioni genetiche associate all’indice di massa corporea. Anche in questo caso sarebbe però sbagliato trasformare il risultato in un elenco di “geni che determinano il peso”. La genetica umana non funziona come un catalogo IKEA nel quale una vite produce un fenotipo. Le associazioni servono a generare ipotesi, che devono poi essere verificate con esperimenti e analisi indipendenti.
Il confronto con AlphaFold rende ancora più evidente la portata e contemporaneamente i limiti del progetto. AlphaFold ha rivoluzionato la previsione della struttura delle proteine e ha raggiunto livelli di accuratezza tali da diventare uno strumento fondamentale per la ricerca biologica. AlphaGenome affronta un problema molto più aperto: non deve semplicemente prevedere una struttura, ma interpretare come cambiamenti nel DNA possano influenzare una rete di processi regolatori. Scientific American ha sottolineato proprio questo punto, osservando che il sistema è enormemente esteso ma non raggiunge l’accuratezza che ha reso AlphaFold un riferimento nella biologia computazionale.
Il confronto è interessante anche dal punto di vista industriale. AlphaFold ha mostrato quanto valore economico possa essere creato trasformando un problema scientifico estremamente costoso in un servizio computazionale. AlphaGenome porta la stessa logica nel territorio della genomica funzionale. La ricerca accademica può utilizzare l’Atlas gratuitamente per scopi non commerciali, mentre le applicazioni commerciali seguono un modello differente. Le aziende farmaceutiche, naturalmente, sono tra i soggetti che hanno più interesse a utilizzare questo tipo di infrastruttura. La scoperta di un candidato terapeutico può costare anni e milioni, quindi qualche costo di licenza difficilmente rappresenterà il problema principale.
La parte realmente interessante, tuttavia, è ciò che accade quando la previsione genetica diventa un servizio interrogabile. Un tempo un laboratorio doveva costruire internamente pipeline, modelli e procedure per analizzare una variante. Ora può partire da un enorme archivio di predizioni già calcolate. Questo cambia il costo marginale della ricerca. Non cambia ancora la biologia, ma cambia profondamente l’economia della ricerca biologica.
La conseguenza è che il collo di bottiglia si sposta. Se diventa relativamente facile analizzare miliardi di varianti, diventa molto più importante stabilire quali risultati siano realmente affidabili, quali siano clinicamente significativi e quali siano semplicemente correlazioni statistiche prodotte da un modello estremamente sofisticato. L’AI è bravissima a produrre candidati. La natura rimane decisamente meno collaborativa quando arriva il momento di dimostrare che quei candidati hanno ragione.
Per questo AlphaGenome Atlas dovrebbe essere considerato meno come una macchina capace di “capire il DNA” e più come una nuova infrastruttura per la ricerca genetica. Il suo valore non consiste nell’aver risolto il problema della relazione fra mutazioni e malattie, ma nell’aver reso interrogabile una porzione enorme di quello spazio. Il ricercatore non deve più partire necessariamente da nove miliardi di possibilità. Può chiedere alla macchina quali sembrano più interessanti e poi dedicare il tempo, il denaro e la pazienza umana alla verifica.
La battuta secondo cui Google ora “possiede ogni mutazione del tuo DNA” funziona bene sui social, ma racconta la cosa sbagliata. La questione più seria è che Google DeepMind sta trasformando il genoma in qualcosa che assomiglia sempre più a un ambiente computazionale interrogabile. Non possiede il nostro DNA. Possiede qualcosa di potenzialmente altrettanto strategico per la ricerca: una gigantesca mappa predittiva di ciò che potrebbe accadere quando cambiamo una delle lettere del codice.
Il primo passo per capire perché una malattia possa essere ereditaria non è più necessariamente passare settimane a setacciare manualmente l’intero genoma. Può essere una query. Poi, come sempre accade nella scienza, arriva la parte meno spettacolare e molto più costosa: dimostrare che la risposta della macchina è vera.